El litio ha sido el medicamento de más amplio uso en trastornos psiquiátricos de índole bipolar. Sin embargo, hasta el momento no ha sido posible esclarecer los mecanismos de acción de este agente a nivel celular y molecular. Entre los diversos blancos sobre los cuales podría actuar el litio se encuentran las vías de señalización mediadas por proteínas G heterotriméricas, y en particular la que es gatillada por Gq: ésta estimula, a través de una fosfolipasa C (PLC), la hidrólisis de lípidos de inositol, generando dos productos bio-activos: inositol trisfosfato (IP3) y diacilglicerol (DAG). Dicha cascada de señalización está implicada en la regulación de un sinnúmero de funciones celulares, y podría explicar aspectos importantes de los efectos variados de la administración terapéutica del litio. Los efectos del litio han sido documentados principalmente en ensayos bioquímicos del metabolismo de polifosfatos de inositol, pero no hay demostraciones de efectos fisiológicos específicos que puedan explicar su acción terapéutica. Esta propuesta se desprende de experimentos recientes realizados en nuestro laboratorio en células de una línea humana derivada del riñón (HEK293) en las cuales la exposición aguda a litio reveló un aumento robusto de la liberación interna de calcio ante estimulación farmacológica de receptores acoplados a la cascada de fosfoinositoles. El objetivo general del presente proyecto es aprovechar los recursos y la experticia de varios docentes de la universidad (adscritos al Instituto de Genética y a las Facultades de Ciencias y de Medicina) para evaluar sistemáticamente los efectos fisiológicos del litio sobre la activación de la vía de fosfoinositoles en un contexto neuronal, y por lo tanto de mayor relevancia a las implicaciones clínicas del uso de esta sustancia. Para tal fin, utilizaremos dos tipos de modelos: en primera instancia la línea SHSY5Y derivada de neuroblastos humanos, la cual permite el uso controlado de diversos acercamientos experimentales en una población homogénea de células. Su viabilidad para los propósitos del proyecto se basa en que expresa nativamente receptores muscarínicos acoplados a la proteína Gq. En segunda instancia, con el fin de fortalecer la generalización de las observaciones a células del sistema nervioso central de mamíferos, se iniciará la extensión del estudio a cultivos primarios de neuronas de Purkinje de cerebelo de roedores, en las cuales la señalización por fosfoinositoles desempeña un rol prominente en la respuesta al neurotransmisor glutamato. Esta investigación no solo podría ayudar a esclarecer mecanismos de acción del litio a nivel celular sino además proporcionaría posibles indicios para refinar acercamientos terapéuticos. Así mismo permitirá fortalecer alianzas y colaboración entre Facultades e Institutos de la Universidad Nacional, y formar jóvenes investigadores.