Las afecciones del sistema nervioso central (SNC), tales como el dolor y la ansiedad son síntomas comúnmente asociados a una gran variedad de enfermedades y se encuentran entre las principales causas de incapacidad médica y reducción de la productividad. Adicionalmente, el uso de medicamentos no-específicos viene acompañado de múltiples efectos colaterales que afectan la calidad de vida de los pacientes. Los moduladores alostéricos de los receptores GABA han mostrado ser candidatos terapéuticos más eficientes que los agonistas comunes ya que pueden ser suministrados en dosis relativamente más altas sin sobre estimular los receptores, obteniendo así ventajas tales como: bajo potencial de sobredosis o desarrollo de tolerancia, selectividad e inducción del efecto cuando se libera el transmisor [1,2]. Muchos de los compuestos heterocíclicos que contienen nitrógeno y azufre como heteroátomos se han relacionado con una actividad biológica alta, entre los cuales se puede resaltar algunos compuestos que incluyen anillos espiroheterocíclicos nitrogenados y azufrados de tipo tiazepinona y tiazolidona. En investigaciones recientes se han encontrado propiedades muy particulares en los compuestos heterocíclicos azufrados como las tiazepinas, que presentan un amplio rango de actividad biológica (antimicrobial, antifúngica, antagonista de Ca+2, depresora del SNC, anti-agregación plaquetaria, anti-HIV, antagonista de calmodulina y antagonista de bradiquinina) hasta el punto de ser consideradas “estructuras privilegiadas” y farmacóforos de gran ocurrencia en la industria farmacéutica tales como la tiazesim 1, diltiazem 2 y clentiazem 3 [3,4]. También se han descubierto otros sistemas con gran potencial farmacológico, tales como los compuestos que contienen el núcleo tiazolidónico como la 3-(4-antipiril)-2-ariltiazolidin-4-onas 4, que poseen propiedades anticonvulsivas, anestésicas y antinociceptivas, entre otras [5-9]. Figura 1. En el presente proyecto se pretende aplicar los pasos del diseño racional en una serie de compuestos tiazolidónicos y tiazepínicos espirofusionados, propuestos de acuerdo con el modelo del farmacóforo híbrido y estudios de relación estructura-actividad, con el fin de determinar su bioactividad in silico como inhibidores alostéricos de receptores GABA-A; de esta manera se seleccionarán los compuestos más promisorios que pasarán a la segunda parte del proyecto o etapa sintética, para la cual se ha planteado el uso de metodologías en las que el grupo de investigación tiene amplio conocimiento, como son: ciclocondensaciones a dos pasos o mediante síntesis multicomponente realizadas bajo metodologías de calentamiento convencional. La aplicación de dichas metodologías permitirá reducir los tiempos de reacción, la cantidad de solvente empleado, minimizando así el impacto ambiental negativo. Se han obtenido numerosos compuestos heterocíclicos con amplios rangos de actividad biológica, pero la selectividad histológica de los mismos, así como el mecanismo de acción difícilmente son establecidos como parámetros de partida o de diseño. Por esta razón, el presente proyecto busca poner en práctica un método de diseño racional, aplicando herramientas computacionales para la obtención de prototipos basados en unidades farmacofóricas clave como son los anillos espirotiazolidónicos y espirotiazepínicos que han mostrado notable actividad biológica sobre el SNC y de esta manera orientar las secuencias sintéticas hacia la obtención de los compuestos con mejores datos de biodisponibilidad, ADME/Tox (adsorción, distribución, metabolismo y excreción/toxicidad) y screening virtual. Adicionalmente, la implementación del diseño racional promueve la economía sintética y la química verde, al disminuir el uso de reactivos y disolventes típicamente utilizados en estrategias sintéticas tradicionales.