La tuberculosis es una enfermedad, causada por Mycobacterium tuberculosis, que hoy en día sigue siendo una de las principales causas de muerte y enfermedad a nivel mundial causada por un agente infeccioso. A pesar que en los últimos años la incidencia de TB se ha visto disminuida, esta enfermedad sigue generando preocupación dado que aun causa más de un millón de muertes al año (WHO, 2012). Dentro de los parámetros que dificultan su control se destacan la coinfección con el virus de inmuno deficiencia humano VIH, la prevalencia actual de cepas multidrogo y extremadamente resistentes a los fármacos utilizados en el tratamiento acual además de la posibilidad del desarrollo de la infección latente que no posee manifestaciones clínicas de la enfermedad y que en un 10% se puede producir reactivación principalmente debido a deficiencias del sistema inmune.
La infección latente se produce debido a que durante el proceso de infección, la bacteria responde efectivamente a los mecanismos de eliminación y logra interferir con los procesos de maduración de los fagosomas evitando así su destrucción y creando un ambiente en el cual es capaz de replicarse y sobrevivir durante largos periodos de tiempo (Dubnau 2003). Los mecanismos que le permiten al bacilo sobrevivir dentro del fagosoma por largos periodos de tiempo en condiciones adversas, que incluyen una escasa disponibilidad de los iones esenciales así como de los nutrientes que necesita para su supervivencia, constituyen uno de los puntos claves del éxito de la infección y por lo tanto representan un buen blanco terapéutico en el diseño de nuevos fármacos. Actualmente se ha despertado gran interés en el estudio del papel de los transportadores catiónicos ATPasas tipo-P como herramientas de supervivencia dado que no solo transportan cationes metálicos esenciales en el metabolismo bacteriano, sino que generan los gradientes electroquímicos necesarios para el transporte de otro tipo de solutos a través de membranas celulares y protegen a la célula de sustancias tóxicas presentes en los fagosomas (Palgrem 2011, Chan 2010). Dentro de las ATPasas de M. tuberculosis se destaca el alto número de ATPasas tipo P1B encargadas del eflujo de metales pesados razón por la cual resulta interesante evaluar su papel en los procesos de detoxificación que le permiten al patógeno responder a la acumulación de iones de metálicos como Zn, Cu, Ni, y Pb entre otros los cuales utiliza el macrófago para eliminar el patógeno intracelular (Arguello 2007).
El presente proyecto se fundamenta en estudios reportados por nuestro grupo de investigación que indican que el genoma de M. tuberculosis presenta siete marcos de lectura abiertos para ATPasas tipo P posiblemente transportadores de metales pesados, un número considerablemente alto en comparación con otros sistemas bacterianos lo que puede ser un indicio de lo esenciales que pueden ser para la supervivencia del bacilo tuberculoso (Novoa 2012 Botella 2012). Por otra parte, hallazgos recientes
indican que durante los procesos de infección se sobreexpresan las ATPasas tipo P de membrana plasmática CtpV, CtpC y CtpG (Botella 2011). Finalmente mediante estudios bioinformáticos se haestablecido que CtpG es una ATPasa tipo P posiblemente transportadora de Zn(II) (Novoa, 2012) razón por la cual se pretende hacer su caracterización para establecer su papel en el mantenimiento de la homeostasis de la bacteria y en la tolerancia a concentraciones extracelulares de metales pesados como Cu
y Zn con el fin de conocer su valor como posible sistema de detoxificación. El objetivo final es proponer las ATPasas de membrana plasmática como posibles diana terapéutica en el control de la TB.
|