El Istmo de Panamá fue, sin lugar a duda, el activo geopolítico más importante de Colombia durante la segunda mitad del Siglo XIX, dados los intereses rentísticos de las elites nacionales sobre esté, lo cual se comprueba con el papel central que ocupó en los asuntos y acciones diplomáticas emprendidas por el Ministerio del exterior y sus legaciones y cuerpos consulares durante este periodo, pero que limita con la carencia de herramientas de negociación con las potencias y la ausencia de un control real y ejercicio de la soberanía colombiana sobre el territorio en cuestión. En este documento se pretende realizar una caracterización, por periodos, de la actividad diplomática de Colombia en los asuntos referentes al Istmo de Panamá, y establecer el rol de este territorio en las relaciones internacionales del país con los países vecinos, específicamente Costa Rica, y con las potencias norteamericana y europeas, para lo cual se hará uso de las fuentes primarias, principalmente de las Memorias e Informes del Ministerio del Exterior al Congreso, para esto, se tendrán en cuenta las trayectorias de la política exterior colombiana en tres temáticas trasversales que son: la relación con las potencias por los intereses de estas sobre el istmo, los proyectos de construcción del canal interoceánico y, las negociaciones con Costa Rica para arreglar el conflicto limítrofe. Estos ejes serán analizados en tres periodos políticos diferenciables, un primer periodo comprendido entre 1850 y 1862, caracterizado por la reorganización de la balanza de poderes entre Colombia, Gran Bretaña y Estados Unidos, así como por la tensión y conflictividad permanente con Estados Unidos por sus intereses sobre el Istmo, un segundo periodo que abarca los años de 1863 a 1886, y en el que se destaca una autonomía relativa por parte de los gobiernos liberales de los Estados Unidos de Colombia, evidenciada en la construcción del canal por una empresa Francesa, y por último, el periodo de 1886 a 1903, en el que fracasa el proyecto del Canal y se abandona la estrategia de alianzas con las potencias, lo que lleva a la consolidación de los intereses estadounidenses, la oportunidad política para la independencia panameña y a la pérdida del Istmo por parte de Colombia.