Las enfermedades desmielinizantes constituyen una causa importante de discapacidad en niños y adultos. Dentro de las principales enfermedades desmielinizantes encontramos la esclerosis múltiple (MS del inglés Multiple Sclerosis), las adrenoleukodistrofia, en particular la adrenoleukodistrofia ligada al cromosoma X (X-ALD del ingles X-linked adrenoleukodystrophy) y la enfermedad de Krabbe (KD del inglés Krabbe disease). La adrenolecucodistrofia ligada a X y la enfermedad de Krabbe son enfermedades de origen hereditario, que se caracterizan por la acumulación de ácidos grasos de cadena muy larga y galactosilefingosina (psicosina) respectivamente. En la adrenoleucodistrofia ligada a X, la acumulación se presenta por la ausencia de la proteína de la adrenoleucodistrofia (ALDP) involucrada en el transporte de ácidos grasos de cadena muy larga hacia el interior de los peroxisomas para su β-oxidación, este daño es causado por mutaciones en el gen ABCD1. En el caso de la enfermedad de Krabbe, el sustrato acumulado, la psicosina no se puede degradar en los lisosomas por la deficiencia de función o ausencia de la enzima galactosilceramidasa (GalC). Los Receptores Nucleares (NR) constituyen una familia de proteínas que actúan como factores de transcripción, regulando la expresión de diferentes genes a través de la formación de heterodímeros funcionales activados por unión del ligando; dentro de esta familia se encuentra el receptor de andrógenos, estrógenos, progesterona, tiroideo y glucocorticoide entre otros. Estos regulan la expresión de miles de genes involucrados en variados procesos tales como: crecimiento, proliferación celular, metabolismo de lípidos, metabolismos de glucosa, biogénesis mitocondrial, peroxisomal, y apoptosis, etc. Por tal razón son blancos farmacológicos estudiados como alternativa en el tratamiento de diferentes patologías como diabetes, aterosclerosis Una subfamilia de los NR son los receptores huérfanos, llamados así debido a que se desconoce su ligando natural, dentro de esta subfamilia se encuentran los Receptores Activados por el Proliferador Peroxisomal (PPARs), que contiene al menos tres miembros: PPAR-alfa PPAR-gamma y PPAR-beta, todos ellos expresados en el oligodendrocito donde no es clara su función. Los receptores PPARs regulan la expresión génica a través del reconocimiento y unión a los denominados “Elementos reguladores de Respuesta a PPAR” (PPREs) presentes en la región promotora de los genes diana. Han sido intensamente documentados por cumplir un importante papel en la regulación de la expresión de genes implicados en el metabolismo de lípidos, aumentar la sensibilidad a la insulina, recientemente estudiados por mitigar la inflamación en patologías neurológicas y asociados a algunos tipos de cáncer entre otros. Con el presente proyecto, se busca en un modelos de in vitro de enfermedad de Krabbe, esclarecer los mecanismos moleculares involucrados en el desencadenamiento de la muerte celular mediados por psicosina. Se estudiará la regulación a la baja mediante siRNA de la proteínas GalC, sobre la supervivencia de oligodendrocitos, las vías de supervivencia celular PI3K/AKT, ERK1/2, la regulación energética por AMPK, la proliferación de los peroxisomas, y los eventos de fusión-fisión mitocondrial, se establecera un modelo celular que permitirá el estudio de esta enfermedad probando el fármaco rosiglitazona como alternativa farmacológica. Aunque se ha avanzado en el entendimiento de estas enfermedades, se conoce poco acerca del mecanismo molecular que dispara la activación de las vías de apoptosis y por ende el desarrollo/progresión de la enfermedad continua poco entendido. Proponemos que la muerte celular es un proceso dependiente de las vías de neuroprotección mediada por IGF-1 y la regulación transcripcional de los PPARs. Este proyecto de investigación fortalecerá la cooperación internacional con el Dr. Inderjit Singh, Director of Division of Developmental Neurogenetics at Medical University of South Carolina (MUSC), en el estudio básico de las enfermedades desmielinizantes, en la formación de recurso humano y en la consolidación de su reconocimiento internacional. Se producira por lo menos un (1) artículo en revistas científicas indexadas internacionalmente y se enviarán resúmenes a congresos nacionales e internacionales en el área.