Aunque es una respuesta adaptativa, el estrés puede tener efectos negativos sobre el sistema nervioso central. Tales efectos negativos varían desde cambios cognoscitivos leves hasta desencadenar o empeorar enfermedades neurodegenerativas. Prevenir y tratar estos efectos nocivos del estrés sobre el sistema nervioso central requiere de un conocimiento detallado de la naturaleza de la interacción entre los mediadores de la respuesta de estrés y de los procesos neurales que subyacen a procesos cognoscitivos. La memoria depende de modificaciones duraderas en el cerebro inducidas por la experiencia. Para que tales modificaciones persistan largo tiempo se requiere la expresión selectiva de ciertos genes y la síntesis de las proteínas para las que estos codifican. La inducción de la expresión génica, a su vez, requiere de la acetilación de las histonas. En efecto, se ha encontrado que el entrenamiento en tareas de aprendizaje dependientes del hipocampo incrementa el nivel de acetilación de histonas en el hipocampo. De otra parte, se ha encontrado que modificaciones en la función y expresión de receptores de glutamato tipo NMDA y de receptores de GABA tipo A en el hipocampo después de la experiencia son necesarias para la persistencia de la memoria. Estas modificaciones pueden explicar, al menos parcialmente, algunos de los efectos deletéreos del estrés sobre la memoria. Teniendo en cuenta la anterior evidencia es plausible plantear que la regulación epigenética por la acetilación de las histonas y los consecuentes cambios en la expresión de genes que codifican para sub-unidades de receptores GABA-A y NMDA podrían ser mediadores comunes de los procesos de memoria y de los efectos deletéreos neurales del estrés. No obstante, hasta el momento no se han hecho estudios sistemáticos para evaluar el papel de los cambios a largo plazo en la expresión de sub-unidades de receptores GABA-A y NMDA en distintas estructuras cerebrales que puedan estar asociados a la interacción entre procesos de memoria y la respuesta aguda de estrés. La evidencia epidemiológica que indica que la exposición repetida a eventos estresantes de intensidad moderada a severa se asocia con un incremento en el riesgo de padecer trastornos mentales (p.ej., trastorno por estrés post-traumático, trastorno depresivo mayor), enfermedades neurodegenerativas (p.ej., enfermedad de Alzheimer), alteraciones en el proceso de envejecimiento (p.ej., deterioro cognoscitivo leve) y enfermedades somáticas cuya evolución es empeorada por el estrés (p.ej., enfermedades autoinmunes). Dadas las condiciones políticas y socio-económicas del país, una proporción amplia de la población colombiana se halla expuesta a repetidas experiencias estresantes de intensidad moderada a severa y, por ello, se encuentran en riesgo de sufrir trastornos de salud relacionados con el estrés tales como enfermedades neurodegenerativas, autoinmunes y trastornos mentales. Conocer en detalle los mecanismos a través de los cuales el estrés modifica negativamente la neurobiología de procesos cognoscitivos resulta fundamental para encontrar posibles dianas terapéuticas para la prevención o reversión de tales efectos nocivos. A la búsqueda de un eventual blanco terapéutico para evitar los efectos nocivos del estrés sobre los procesos de memoria, se estudiará cómo la inhibición de las desacetilasas de histonas modifica los efectos del estrés agudo sobre la memoria espacial usando ratas Wistar macho adultas. Para ello, se propone un diseño experimental de tipo factorial con tres variables independientes: 1. Estrés agudo por restricción motora, 2. Entrenamiento espacial en el laberinto de Barnes, y 3. Inhibición sistémica de las histonas desacetilasas administrando Trichostatin A. Los efectos de estas variables se evaluarán cuantificando en hipocampo, amígdala y corteza pre-límbica: A. El nivel relativo de acetilación de las histonas mediante inmunohistoquímica. B. La expresión de RNA mensajero para las sub-unidades alfa1 y alfa2 del receptor GABA-A y NR1, NR2A y NR2B del receptor NMDA usando PCR cuantitativa. C. El nivel de expresión de las sub-unidades antes mencionadas, así como su co-localización con proteínas de densidades post-sinápticas (Gefirina y PSD-95) usando co-inmunohistoquímica. D. El nivel de asociación entre la histona 3 acetilada con los promotores de los genes codificantes para subunidades de los receptores antes mencionados, utilizando inmunoprecipitación de cromatina seguida de PCR semi-cuantitativa. Para los animales de los grupos experimentales que tengan entrenamiento en el laberinto de Barnes se evaluará su desempeño en una prueba de memoria 24 horas después del entrenamiento. Esta investigación afronta simultáneamente las bases biológicas de los efectos nocivos del estrés sobre el sistema nervioso y las bases neurobiológicas de un procesos cognoscitivo. Así, esta investigación permitirá una mejor comprensión de las interacciones moleculares desencadenadas por el estrés, la formación de la memoria y los efectos de la inhibición de las desacetilasas de histonas en el sistema nervioso central.