Proyectos
EFECTO DE AGONISTAS PPARs E IGF1 EN MODELOS IN VITRO DE ENFERMEDADES DESMIELINIZANTES
Resumen
La pérdida de la mielina resulta en la disminución de la velocidad del impulso nervioso con dispersión temporal, inhabilidad para sostener los trenes de los impulsos nerviosos y bloqueo de la conducción, lo cual puede relacionarse con varios desórdenes neurológicos, como las leucodistrofias, ejemplo de esto son la adrenoleucodistrofia ligada a X (ALD) y la enfermedad de Krabbe (EK), estas entidades patológicas se denominan enfermedades dismielinizantes y constituyen una causa importante de discapacidad en niños y adultos jóvenes. Actualmente, las estrategias protectoras usadas en enfermedades dismielinizantes sólo brindan una protección temporal, lo cual puede atribuirse al desconocimiento de muchos de los eventos celulares y moleculares que subyacen a la pérdida de la mielina a nivel de los axones de las neuronas del sistema nervioso central, así como al desconocimiento de la biología básica de los oligodendrocitos en relación a vías señalización celular de supervivencia, metabolismo y diferenciación. Por su parte la ALD-X y la EK son enfermedades raras de origen hereditario, que se caracterizan por la acumulación de ácidos grasos de cadena muy larga y galactosilesfingosina (psicosina), respectivamente. En ALD-X, la acumulación se presenta por la ausencia de la proteína de la adrenoleucodistrofia (ALDP) involucrada en el transporte de ácidos grasos de cadena muy larga hacia el interior de los peroxisomas para su β-oxidación, este daño es causado por mutaciones en el gen ABCD1. En el caso de EK, el sustrato acumulado, la psicosina, no se puede degradar en los lisosomas por la deficiencia de función o ausencia de la enzima galactosilceramidasa (GalC). Ahora bien, los receptores activados por el proliferador peroxisomal (PPARs) son una familia de factores de transcripción nucleares que pertenecen a la superfamilia de receptores esteroideos y regulan la expresión génica a través del reconocimiento y unión a los denominados "elementos reguladores de respuesta a PPAR" (PPREs) y han sido intensamente documentados por cumplir un importante papel en regulación de la expresión de genes relacionados con el metabolismo de lípidos, aumento en la sensibilidad a la insulina, al mismo tiempo se han estudiado por mitigar la inflamación en patologías neurológicas y se han asociado a algunos tipos de cáncer, entre otros. Mientras tanto, el factor de crecimiento similar a la insulina (IGF1 del inglés insulin-like growth factor-I) tiene efecto en la transducción de vías de señalización dependientes de receptores tirosina cinasa, tales como las vías PI3K/AKT, MAPK/ERK1-2 y AMPK/mTOR. Con el presente proyecto, se busca esclarecer los mecanismos moleculares involucrados en el desencadenamiento de la muerte de oligodendrocitos asociados al defecto de la enzima Galc y el transportador ABCD1. Por tanto, se estudiará la supervivencia de oligodendrocitos, las vías de señalización celular PI3K/AKT, MAPK/ERK1-2, AMPK/mTOR, la proliferación de los peroxisomas, y los eventos de función mitocondrial en la línea celular MO3.13 transfectadas de forma permanente con constructos lentivirales para la interferencia de Galc o ALDP, y de esta manera construir dos modelos in vitro de leucodistrofia. Además, se probará el efecto de agonistas PPARs e IGF1 en dichos procesos. Por ende se propone que la muerte celular en estos modelos está asociada a la desregulación de vías de señalización como la vía PI3K/AKT, MAPK/ERK y AMPK/mTOR, cambios que podrían ser revertidos mediante la utilización de factores de crecimiento como el IGF1 y activadores de PPARs. Por consiguiente, este proyecto contribuirá al entendimiento de la biología general de los oligodendrocitos, su susceptibilidad diferencial y permitirá el acercamiento al desarrollo de alternativas terapéuticas encaminadas a la protección contra la dismielinización.
Convocatoria
Nombre de la convocatoria:CONVOCATORIA DEL PROGRAMA NACIONAL DE PROYECTOS PARA EL FORTALECIMIENTO DE LA INVESTIGACIÓN, LA CREACIÓN Y LA INNOVACIÓN EN POSGRADOS DE LA UNIVERSIDAD NACIONAL DE COLOMBIA 2013-2015
Modalidad:Modalidad 2: Nuevos proyectos de investigación, creación o innovación
Responsable