Los linfomas, neoplasias linfoides que afectan con frecuencia a la población infantil, corresponden a la tercera causa mas frecuente de cáncer en niños en el mundo, a su vez estos se clasifican según la OMS en tipo Hodgkin y no Hodgkin, siendo estos últimos los responsables del 60% de la casuística de los linfomas; al interior de estos linfomas no Hodgkin se encuentra como segundo en frecuencia el Linfoma Burkitt con un 40% de los casos.
El Linfoma Burkitt, descrito por primer vez por Dennis Burkitt en 1958, es una neoplasia, de linaje B difuso, asociada frecuentemente con anomalías genéticas, principalmente traslocaciones recíprocas como la traslocación (t 8;14), generando un gen de fusión entre el gen Myc (ubicado en 8q24) y el gen que codificada para los receptores de inmunoglobulina en el cromosoma 14, específicamente en las secuencias promotoras de su transcripción, que conlleva a la sobreexpresión de la proteína c-Myc, la cual tiene como una de sus principales funciones regular la transcripción y expresión de las proteínas involucradas con la progresión de la fase G1 a la fase de síntesis, en el ciclo celular, en este caso de las celulas de linaje B.
Las células del linfoma Burkitt, presentan otras alteraciones genéticas importantes como el bloqueo en la expresión de la proteína Bcl-2, condición que le confiere una alta tasa de actividad apoptótica y características clínicas como su asociación con un riesgo elevado de desarrollar síndrome de lisis tumoral y reducción de masa celular rápidamente con el inicio de tratamiento quimioterapéutico.
El pronóstico del Linfoma Burkitt en los últimos años, con el advenimiento de protocolos de quimioterapia específica orientando su intensidad de acuerdo a la presentación inicial y estadiaje clínico, ha permitido mejorar el pronóstico sensiblemente según la experiencia francesa y norteamericana, con tasas de sobrevida libre de enfermedad a 5 años mayores del 90% para todos los estadíos de la enfermedad; sin embargo a pesar de esta mejoría en las tasas de curación, la mayoría de los fracasos terapéuticos se deben a resistencia primaria a la quimioterapia; motivos por lo que se han estudiado los mecanismos involucrados con este fenómeno, por medio de la biología molecular inicialmente en murinos, lográndose determinar en cultivos celulares de células Burkitt resistentes a quimioterapia un fenotipo particular que las hace menos vulnerables biológicamente por mecanismos que frenan su carácter pro-apoptótico habitual y de esta forma su sensibilidad a los fármacos usados comúnmente para el tratamiento de estas neoplasias, los cuales inducen apoptosis por activación de la vía de las caspasas.
La característica de mayor importancia documentada en los linfomas Burkitt y en otras neoplasias linfoides ha sido consistentemente la expresión de FLIP (FLICE-Inhibitory Protein), proteína homologa de las caspasas, codificada por el gen FLIP con un tamaño de 48 Kb y al menos 14 exones, el cual hace parte del grupo de genes con función antiapoptótica y se encuentra ubicado en 2q33; del cual se generan por splicing alternativo del ARN mensajero múltiples isoformas, dentro de las cuales la de mayor actividad ha sido su variante larga (FLIPL), que estructuralmente presenta una importante homología con la procaspasa 8 y 10, y cuenta con la capacidad de interactuar, a través de sus dominios efectores de muerte (DED), con los dominios de muerte asociados a Fas (FADD) impidiendo la unión de las procaspasas al receptor de Fas y por tanto la activación de la vía de las caspasas y su integración con el complejo de señalización inductor de muerte celular (DISC). Esta proteína también posee la capacidad de interactuar con otros receptores involucrados en la muerte celular como el TNFR1, DR3, DR4 y DR5; sin embargo estos hallazgos no son constantes como su interacción con Fas.
Con base en la información disponible en los últimos años se ha venido estudiando en adultos las posibles asociaciones clínicas que tuviera la expresión de esta proteína (FLIP) en distintas condiciones neoplásicas como el adenocarcinoma de colon, el carcinoma de mama, linfoma Hodgkin y específicamente en Linfoma no Hodgkin tipo Burkitt, documentándose en este último una fuerte relación entre su expresión y mortalidad relacionada con cáncer, con cifras de la experiencia francesa que muestran disminución en un 69% de la sobrevida a 2 años en los casos de adultos con linfoma Burkitt y expresion de (FLIPL) en comparación con quienes no lo expresaron (p=0,04).
El comportamiento clínico de las neoplasias con resistencia primaria a la quimioterapia ha llevado a la búsqueda de nuevos blancos terapéuticos y al desarrollo de moléculas que permitan ofrecer posibilidades de curación y/o mejoría en la sobrevida y es así como se ha planteado la posibilidad de actuar sobre la vía del NF-kB, con agentes concebidos para frenar la transcripción de los distintos genes antiapoptóticos.
En la presente investigacion se relizara por medio de inmunohistoquimica la evaluacion de la expresion de FLIP en linfoma burkitt de niños que hayan ingresado a la Fundacion HOMI en los ultimos 10 años para determinar la posible asociación con su comportamiento clínico, de notable importancia para la comunidad cientifica en general, dado que es una tecnica facil de reproducir y ademas con posibles implicaciones en modificacion de conductas terapeuticas de forma temprana. |