Las enfermedades desmielinzantes constituyen una causa importante de discapacidad en niños y adultos. Dentro de las principales enfermedades desmielinizantes encontramos la esclerosis multiple (MS del ingles Multiple Sclerosis), las adrenoleukodistrofia, en particlar la adrenoleukodistria ligada al cromosoma X (X-ALD del ingles X-linked adrenoleukodystrophy) y la enfermedad de Krabbe (KD del ingles Krabbe disease). Los modelos celulares proporcionan una valiosa herramienta para analizar posibles mecanismos fisiopatológicos que han sido involucrados en enfermedades desmielinizantes, con particular enfasis en la fisiopatologia de KD. Con el presente proyecto, se busca analizar en modelos de oligodendrocitos in vitro el mecanismo molecular del efecto de lipidos toxicos como la psicosina y ceramida, y la regulacion a la baja mediante siRNA de la proteina limitante del metabolismo de los galactocerebrosidos, sobre la supervivencia de oligodendrocitos, la vía de supervivencia celular PI3K/AKT, la regulacion energetica por AMPK, la funcion de los peroxisomas y la activacion de la fosfolipasa A2 soluble (sPLA2). En tal sentido se utilizarán cultivos primarios y una línea de oligodendrocitos (MO3.13). Aunque se ha avanzado en el entendimiento de estas enfermedades, poco se conoce acerca del macanismo molecular que dispara la activacion de las vias de apoptosis y por ende el dearrollo/progresion de la enfermedad continua poco entendido. Proponemos que las vías de neuroprotección mediada por IGF-1 se interrelacionan con la función de la vía PI3/Akt, la regulacion de la via mediada por AMPK, y la funcion de peroxisomas, que convergen en la regulación de la muerte/supervivencia de oligodendrocitos corriente arriba de su impacto en la mitocondria, a través de la inhibición de alteración mitocondriales y procesos apoptóticos corriente abajo, analizados en el contexto de en un reto apoptótico mediado por neurotoxinas en oligodendrocitos. Las células MO3.13 serán tratadas con diferentes concentraciones de psicosina y ceramida, o seran tranfectadas con siRNA dirigidos contra la enzima galactosilceramidasa (GalC) y se analizará la induccion de apoptosis. Se caracterizará sus efectos sobre la viabilidad celular (MTT, azul Tripan), la función mitocondrial (potencial de membrana mitocondrial, liberación de citocromo C), la activacion de apoptosis. En particular se busca definir como factores de crecimiento como IGF-1, activadores de AMPK y PPAR-alfa e inhibidores de la sPLA2, favorecen la supervivencia mediante el mantenimiento de un balance energetico adecuado. Lo anterior implicará un fortalecimiento del Grupo de Muerte Celular y Neurociencias en el estudio básico de las enfermedades neurodegenerativas, en la formación de recurso humano (PhD y/o MSc), y en la consolidación de su reconocimiento internacional.