La apoptosis celular se considera el principal mecanismo fisiopatológico asociado a la pérdida neuronal en las enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer (EA) y la enfermedad de Parkinson (EA). También durante la fase aguda de sepsis en que se presenta disfunción orgánica, se ha encontrado que existe un incremento en la tasa apoptótica del endotelio parenquimal y microvascular. Las enfermedades neurodegenerativas se caracterizan por ocasionar una gran discapacidad y un aumento de la morbilidad entre las personas afectadas por las grandes pérdidas económicas y por las graves consecuencias sociales y familiares que genera. En población mayor de 65 años se incrementa dramáticamente el impacto de la neurodegeneración primaria, ya que el envejecimiento es el principal factor de riesgo. La distribución de las enfermedades neurodegenerativas es mundial, estimándose que afectan el 1% de la población general. En Colombia afecta a unos 200.000 individuos, y su tendencia es al aumento debido al envejecimiento de la población. Aunque la fisiopatología y la etiopatogenia de las enfermedades neurodegenerativas primarias permanecen en gran medida inciertas, diversas evidencias sugieren que la apoptosis es la causa primaria o secundaria que contribuye a la muerte neuronal. De tal forma que las estrategias neuroprotectoras representan una valiosa herramienta para prevenir y/o retardar la aparición de la sintomatología. En tal sentido las terapias encaminadas a prevenir la apoptosis neuronal (anti-apoptóticas) poseen un gran potencial terapéutico. Los modelos celulares proporcionan una valiosa herramienta para analizar posibles mecanismos fisiopatológicos involucrados en las enfermedades humanas y analizar potenciales terapias. Con el presente proyecto, se busca analizar en un modelo in vitro el mecanismo molecular del posible efecto protector específico del factor de crecimiento similar a la insulina (IGF-1) ante la acción de la tóxica endógena ceramida, en un modelo de neuronas dopaminérgicas y endotelio. En tal sentido se utilizará una nueva e importante línea neuronal dopaminérgica de origen mesencefálico (sustancia nigra, locus ceruleous), las células CAD, y una línea de células endoteliales. Se busca en particular estudiar el impacto que tiene el factor de crecimiento IGF-1 como agente protector anti-apoptótico, y analizar su correlación con la vía de señalización de supervivencia celular mediada por PI3K/Akt. De manera que proponemos que las vías de protección mediada por IGF-1 y PI3/Akt convergen en la regulación de la muerte/supervivencia neuronal corriente arriba de su impacto en la mitocondria, analizados en el contexto de en un reto apoptotico mediado por ceramidas. Las células neuronales y endoteliales serán expuestas a ceramidas, con o sin pre-tratamiento con IGF-1, y se caracterizará su impacto sobre la viabilidad celular mediante MTT y exclusión de azul Tripan. En particular se estudiará la correlación del efecto del IGF-1 y la vía PI3K/Akt mediante la técnica de Western blotting. Lo anterior implicará un fortalecimiento de los grupos de investigación en Ciencias Básicas y Neurociencias en el estudio básico de las enfermedades neurodegenerativas y sepsis, en la formación de recurso humano (tesis de Maestría y pregrado). Se producirán por lo menos dos artículos en revistas científicas indexadas internacionalmente y se enviaran resúmenes a congresos internacionales especializados. Se hará difusión de los resultados mediante conferencias dirigidas a investigadores interesados en el tema.